18
Informatie
De verwachting van Smeitink is dat
het principe van metabole manipula-
tie breed toepasbaar is voor alle mito-
chondriële ziekten en ziekten waarbij
mitochondriën betrokken zijn. De
ziekte MELAS, of technisch beter ge-
steld ziekten met de m.3243A>G
mutatie, wordt gebruikt als model.
‘
Het is één van de meest voorko-
mende mitochondriële ziekten, die
zowel bij kinderen als volwassenen
tot uiting komen.’
Omgekeerde wereld
Ook de diagnostische kant maakt een
belangrijke ontwikkeling door. ‘Vanaf
januari 2012 zijn we klaar voor whole
exome sequencing. Ik verwacht dat
binnen nu en vijf jaar bij vrijwel ie-
dere patiënt het genetische defect ge-
vonden wordt’, zegt Smeitink. Whole
exome sequencing is een methode
om het DNA helemaal te ontrafelen.
Genen en afwijkingen op genen kun-
nen zo opgespoord worden. ‘We
kunnen ontzettend veel leren over de
mutaties en dan zullen we erachter
komen dat we van een heel aantal
genen de functie nog niet kennen.’
Smeitink verwacht dat
er meer functionele as-
says nodig zijn.
Een assay
is een stof
die bij-
voor-
beeld de
aan-of afwe-
zigheid van
een bepaald
enzym kan aantonen.
Het diagnostische proces
zal anders worden dan nu. ‘De pa-
tiënt meldt zich, levert bloed in en in
het ideale scenario is drie weken later
het hele genoom geanalyseerd.’
‘
Oké’, zegt Smeitink met een glim-
lach, ‘zes maanden later.’
Symptomen die gematcht kunnen
worden aan bepaalde mutaties, leve-
ren een duidelijk verhaal op. Maar er
zijn veel patiënten met klachten, die
een afwijking op het DNA hebben,
waarvan de match nog niet bekend is.
‘
We weten door de DNA sequentie
(“
codering”) of die eiwitten een func-
tie hebben in bijvoorbeeld het mito-
chondrion of het lysosoom. Om dan
te bewijzen dat de mutatie afwijkend
is, moeten er enzymbepalingen uitge-
voerd worden’, vertelt Smeitink. Er
zijn namelijk ook afwijkende genen
die geen klachten geven. ‘Dat hebben
we al gezien. We doen whole exome
sequencing namelijk al jaren in het
klein bij het mitochondriële DNA.’
De diagnostiek van de toekomst
wordt dan de omgekeerde manier
van wat er nu gebeurt: Eerst naar het
DNA kijken en dan inzoomen op wat
afwijkend lijkt, terwijl er nu gericht
naar de specifieke afwijkingen wordt
gekeken en daarna wordt er gezocht
naar de afwijking op het DNA.
Natuurlijk beloop
Als eenmaal de diagnose bekend is, is
het belangrijk om te weten hoe de
ziekte gaat verlopen. Zeker als er een
behandeling is. ‘Sommige ziekten
hebben een heel grillig beloop, dat
moet je wel
weten,
voordat je
kunt con-
cluderen
dat een therapie ef-
fect heeft.’ Daar is
een expertisecentrum voor
nodig
(www.ncmd.nl
of
www.igmd.nl
). Het UMC St. Rad-
boud in Nijmegen werkt samen met
de universiteit van Newcastle om het
natuurlijk beloop van patiënten met
mitochondriële ziekten in kaart te
brengen. ‘We hebben vrijwel alle fa-
milies in Nederland gezien. Ze heb-
ben een vragenlijst ingevuld en we
hebben het DNA van de patiënten
onderzocht.’ Uit het onderzoek komt
onder meer dat maar 8% van de pa-
tiënten met een bepaalde MELAS
mutatie de typische klachten heeft
waar MELAS voor staat: Mitochon-
driële encephalomyopathie (hersen-
en spierziekte), lactic acidosis (ver-
hoogd melkzuur in het bloed), en
stroke-like episodes (beroerte-achtige
aanvallen). De andere patiënten met
die mutatie zijn doof of hebben dia-
betes (suikerziekte).
Khondrion
Zoals gezegd, is het kennen van de
diagnose, genafwijking en het natuur-
lijk beloop van de ziekten onmisbaar.
De volgende stap is op zoek gaan
naar een behandeling. Die stap ging
Smeitink enkele jaren geleden niet
snel genoeg. Mede omdat de farma-
ceutische industrie niet geïnteres-
seerd leek in een therapie voor
mitochondriële ziekten, besloot hij
zelf een bedrijf op te richten. ‘Dat heb
ik geweten. Het is een klus van jewel-
ste en het is niet te geloven hoe inge-
wikkeld dat is.’ Er gingen jaren van
voorbereiding aan vooraf en Smeitink
heeft een paar jaar nodig gehad om
iedereen in het UMC te overtuigen
dat het een juiste stap was. Op 30
september 2010 was zijn bedrijf
Khondrion
(www.khondrion.nl
), een
spin-off van het UMC St Radboud,
een feit. ‘Het bedrijf groeit goed en
wordt verder uitgebouwd. Ook pro-
beren we gelden te krijgen om het
onderzoek een impuls te geven’, zegt
Smeitink.
En wat als er straks een medicijn is
om mitochondriële ziekten te gene-
zen? ‘Dan ben ik klaar, dat is mijn
doel. Hoe eerder, hoe beter. Daarna
zijn er nog genoeg metabole vraag-
stukken op te lossen en daar lever ik
graag een bijdrage aan. Ik hoef me
niet te vervelen.’
Marjolein van der Burgt
Wat maakt het vinden van een behandeling voor mitochondriële ziekten complex?
1)
Er zijn 1500 genen betrokken bij de bouw en het functioneren van mitochondriën.
2)
Mitochondriën hebben twee membranen, waar de andere celorganellen (onderdelen) slechts één membraan
hebben.
3)
Bij mitochondriële ziekten zijn grote eiwit-enzymcomplexen betrokken. Eén complex, complex I, bestaat
bijvoorbeeld uit 45 verschillende eiwitten. Bij bijvoorbeeld lysosomale stapelingsziekten zijn er enkelvoudige
eiwitten betrokken, die één enzymfunctie hebben. Bij sommige van die ziekten kun je het ontbrekende enzym
geven via enzymvervangingstherapie. Dat enzym gaat dan rechtstreeks naar de lysosomen om zijn werk te doen.
‘
Omdat bij mitochondriën 1500 verschillende genen betrokken zijn, zouden er ook 1500 verschillende
enzymtherapieën nodig zijn. We zoeken naar meer gemeenschappelijke factoren, zodat we een grotere groep
kunnen bedienen’, zegt Smeitink.