12
Farmacogenetica, goed om te weten
Wij, Dr. Jaap Bakker en dr. Jörgen Bierau zijn beiden werkzaam als laboratorium specialisten voor erfelijke me-
tabole ziekten in het Laboratorium Erfelijke Metabole Ziekten van het Maastricht Universitair Medisch Cen-
trum. Het laboratorium verzorgt de metaboliet- en enzymdiagnostiek voor de regio Limburg. Speciale
aandacht is er voor specialistische diagnostiek van aandoeningen in het purine en pyrimidine metabolisme en
modernisering van analytische technieken. Daarnaast richten we ons op de wisselwerking tussen geneesmid-
delen en het erfelijk materiaal. In dit artikel willen we jullie kort kennis laten maken met farmacogenetica.
Stofwisselingsziekte kan reactie op medicijnen beïnvloeden
Hoe effectief een geneesmiddel is, of
hoe het door een persoon wordt ver-
dragen, is van persoon tot persoon
verschillend. Net zoals variaties in het
DNA er voor zorgen dat we er alle-
maal anders uitzien, zo bepaalt ons
erfelijk materiaal ook hoe ons lichaam
een bepaald geneesmiddel verwerkt.
Dat bepaalt weer of we baat hebben
bij een medicijn en of we het kunnen
verdragen. Farmacogenetica is de we-
tenschap die de wisselwerking tussen
een geneesmiddel en het erfelijk ma-
teriaal bestudeert.
Het belang van farmacogenetica
Wanneer een arts een geneesmiddel
wilt inzetten bij de behandeling van
een patiënt, is het belangrijk van te
voren te weten of de behandeling ef-
fectief zal zijn en of de patiënt geen
ongewenste bijverschijnselen zal ont-
wikkelen. In sommige gevallen kun-
nen bijwerkingen zo ernstig zijn dat
een patiënt op de intensive care op-
genomen moet worden. Eén dag op-
name op een IC unit kost al snel
€
1500.
Het is duidelijk dat wanneer
dit voorkomen kan worden, er geld
wordt bespaard. Nog belangrijker is
dat de patiënt veel ongemak, of erger
leed bespaard kan worden. De hui-
dige praktijk is nogal wisselend, in
sommige disciplines is de farmacoge-
netica in standaardprotocollen opge-
nomen en worden patiënten van te
voren gescreend, terwijl in andere
disciplines er nog nauwelijks structu-
reel aandacht aan wordt besteed. Ge-
zien de huidige tendens dat genees-
kunde steeds meer individueel maat-
werk wordt, is het de verwachting dat
de farmacogenetica binnen enkele
jaren gemeengoed is in de gezond-
heidszorg.
De relatie tussen farmacogenetica
en (dragerschap van) stofwisse-
lingsziekten
Heel veel medicijnen lijken sterk op
stoffen die van nature in ons lichaam
voorkomen. Doordat hun chemische
structuur iets veranderd is, kunnen
zij processen sturen of afremmen en
daarmee hun werking doen. Omdat
geneesmiddelen vaak sterk lijken op
natuurlijke stoffen, worden ze ook
door dezelfde eiwitten (enzymen) af-
gebroken als natuurlijke stoffen.
Wanneer er in een dergelijke afbraak-
route een bepaald enzym niet vol-
doende werkt, ontstaat er een
opstapeling van het geneesmiddel.
Dat zorgt er uiteindelijk voor dat er
schadelijke effecten ontstaan of er
ontstaat een tekort aan de actieve
stof, waardoor de ziekte niet bestre-
den wordt. Dit is precies wat er ook
gebeurt bij een stofwisselingsziekte:
door een blokkade (een tekort aan
een bepaald enzym) in een afbraak-
route, stapelen giftige bijproducten of
worden essentiële bouwstenen niet
gevormd, met alle gevolgen van dien
voor het lichaam.
In de praktijk
Door de grote gelijkenis tussen som-
mige geneesmiddelen en natuurlijke
stoffen, zijn er medicijnen die zeer
sterk ontraden moeten worden. Dit
geldt voor patiënten met een stofwis-
selingsziekte, waarvan het defect in
de afbraakroute van het medicijn ligt.
Een voorbeeld hiervan is de stof
5-
fluorouracil (5-FU). Dit cytostati-
cum wordt gebruikt bij de behande-
ling van diverse vormen van kanker.
Patiënten met een deficiëntie van het
enzym dihydropyrimidine dehydro-
genase (DPD) zijn niet in staat 5-FU
af te breken. Wanneer zij met een
normale dosering van 5-FU behan-
deld worden kan dat fatale gevolgen
hebben. Dragers van een stofwisse-
lingsziekte, bijvoorbeeld DPD defi-
ciëntie, hebben normaal gesproken
geen of nauwelijks klachten. Echter,
voor het verwerken van 5-FU is de
restcapaciteit van het enzym DPD
onvoldoende, waardoor ook zij bij
behandeling met deze stof zeer verve-
lende bijwerkingen zullen ondervin-
den. Patiënten met een defect in het
volgende enzym in de pyrimidine af-
braak, dihydropyrimidinase, ontwik-
kelen dezelfde bijwerkingen bij het
gebruik van 5-FU.
Een ander voorbeeld van een direct
verband tussen stofwisselingsziekten
en farmacogenetica is glucose-6-fos-
faat dehydrogenase deficiëntie. Deze
erfelijke vorm van bloedarmoede kan
versterkt worden door het gebruik
van o.a. bepaalde antiobiotica en an-
timalaria medicatie, maar ook door
het eten van tuinbonen. Wanneer een
patiënt met deze aandoening met een
middel behandeld wordt waar hij/zij
gevoelig voor is, breken de rode
bloedcellen massaal af.
Aan patiënten die aan epilepsie lij-
den, wordt vaak valproïnezuur voor-
geschreven. In de meeste gevallen
wordt dit goed verdragen, maar per-
sonen die een bepaalde variant in het
gen dragen dat voor het mitochon-
driale DNA polymerase gamma
(
POLG) codeert, kunnen hier acuut
leverfalen op ontwikkelen. Het ge-
bruik van valproïnezuur wordt ook
afgeraden voor mensen die een defect
in de ureumcyclus hebben of dragen.
Informatie
dr. Jörgen Bierau en dr. Jaap Bakker