tot diagnose?
Er is een verschuiving gaande
in de manier waarop de ziekte-
veroorzakende genen bij
patiënten gevonden worden
23
Er is een verschuiving gaande in de manier waarop de ziekte-
veroorzakende genen bij patiënten gevonden worden. Nu is het
mogelijk om relatief snel genetisch onderzoek aan te vragen
waarbij alle 30.000 genen tegelijk worden geanalyseerd. Soms
resulteert dit direct in de diagnose, doordat er slechts een gen
met een of twee duidelijk ziekte veroorzakende mutaties worden
aangetoond. Vervolgens moet er natuurlijk kritisch gekeken wor-
den wat er bekend is van dit gen en of de ziekte kan passen bij
dit gen. Dit is niet altijd even gemakkelijk. Echter de metabole cen-
tra in Nederland hebben juist al jaren ervaring met het meten van
vele metabolieten, enzym assays (meten van enzymactiviteit) en
het bestuderen van cellen van patiënten.
De sleutel tot diagnose
Op dit moment is metabolietonderzoek veel sneller dan het
nieuwe DNA-onderzoek. Daardoor zal metaboliet diagnostiek
voorlopig nog de eerste test zijn die bij patiënten met een
verdenking van een stofwisselingsziekte wordt ingezet. Het zal
echter niet lang duren voor dit in Nederland gedeeltelijk anders
zal gaan verlopen; eerst DNA onderzoek en dan eventueel
aanvullend metabolietonderzoek. Dit is mogelijk geworden door
de enorme vooruitgang in de techniek om mutaties in genen op
te sporen. Echter ook in het veld van metabolietonderzoek zijn
doorbraken gaande, waardoor ook op metaboliet niveaus enorme
aantallen metabolieten binnen ruim een uur gemeten kunnen
worden. Voor een optimale diagnostiek zouden in de nabije
toekomst deze technologieën juist parallel toegepast moeten
worden. Hierdoor zal de interpretatie van de grote hoeveelheden
DNA data eenvoudiger en sneller worden. Dit is goed voor de
patiënten en zal zorgen voor een snelle en juiste diagnose, wellicht
al vroeg na de geboorte. Dus metaboliet of DNA, de sleutel tot
diagnose? De optimale sleutel zal vaak een combinatie van beide
blijken te zijn.
Gajja Salomons, ingekort door Marjolein van der Burgt
Er was ons een vijftal punten opgevallen, namelijk 1) een tekort
aan creatine in de hersenen, 2) dit bleef zo na het toevoegen van
creatine in het dieet van het jongetje, 3) normale tot verhoogde
hoeveelheden van creatine in de lichaamsvloeistoffen, 4) in de
familie bleek een broer van de moeder ook een ernstige ontwik-
kelingsachterstand te hebben en een aantal vrouwen hadden een
milde achterstand, waardoor wij dachten aan een X-gebonden
aandoening, 5) in de publieke databases hadden wij een gen
gevonden dat op het X-chromosoom lag met als naam creatine
transporter. Het was glashelder dat we dit gen bij het jongetje
moesten onderzoeken. Hij bleek een ernstige mutatie in dit gen
te hebben.
Hiermee werd de eerste diagnose creatine transporter defect in de
wereld een feit. De ouders wisten nu eindelijk waarom hun zoon
een ontwikkelingsachterstand had. Wij publiceerden dit samen
met onze collega’s uit Amerika in vooraanstaande tijdschriften in
2001. U ziet hoe mooi en logisch het vakgebied van de metabole
ziekten is. Door slechts de feiten op een rij te zetten en de juiste
redenatie kon een ziektebeeld eenvoudig worden opgelost.
Meer raadsels opgelost
Het afgelopen jaar ben ik herhaaldelijk door de kinderneurologen
prof. dr. Marjo van der Knaap en dr. Nicole Wolf gebeld, omdat zij
alweer een nieuw tRNA-synthetase gendefect hadden ontdekt bij
patiënten met een wittestofziekte met een specifiek MRI beeld van
de hersenen, zonder bekende oorzaak. Wij hebben vervolgens
het DNA van een aantal patiënten onderzocht op mutaties in deze
specifieke genen. Voor een aantal patiënten hebben we de afwij-
kingen kunnen opsporen die de ziekte veroorzaken. Dit is
belangrijk voor het begrip van de ziekte. Het blijkt dat het niet
altijd goed te voorspellen is op basis van symptomen en MRI
beeld van een patiënt in welk tRNA-synthetase gen de mutaties
liggen. Hiervoor hebben we een test opgezet waardoor we zowel
één gen ofwel een heleboel genen tegelijk- in panels- kunnen
sequencen (decoderen).
Snellere diagnose
Mijn doel is om de TAT (turn around time, de tijd tussen ontvangst
van het patiëntmateriaal en de uitslag) voor al de genen waarvoor
wij diagnostiek aanbieden terug te brengen naar een dag. Om u
een idee te schetsen: in het jaar 2000 kon een analyse wel een
jaar duren. Nu hebben wij voor een nieuwe patiënt een TAT van
zes weken en voor een prenatale diagnose staat een week. Maar
ik verwacht dat dit in ons laboratorium voor een nieuwe patiënt
aan het eind van 2014 op slechts twee weken zal komen te liggen.
Ook vinden we het belangrijk om de TAT van het metabolieten-
onderzoek (onderzoek naar afwijkende stoffen in lichaams-
vloeistoffen) terug te brengen.
