12
Roerige tijden op komst
De diagnostiek van erfelijke stofwisselingsziekten staat op dit moment op een kruis-
punt en zal de komende jaren behoorlijk gaan veranderen. Dr. Fred Vaz, klinisch
chemicus in het AMC geeft zijn visie op de huidige diagnostiek, de belangrijkste
krachten die de verandering dicteren en wat dit voor de patiënt gaat betekenen.
De diagnostiek van erfelijke stofwisselingsziekten zal de
komende jaren sterk gaan veranderen. Niet alleen omdat er
door centralisatie van disciplines er waarschijnlijk minder
centra zullen zijn, die deze vorm van diagnostiek aanbieden.
Analoog aan de kinderoncologie. Ook omdat er technolo-
gische vooruitgang is geboekt, die de “klassieke” diagnos-
tische benadering flink op zijn kop zal gaan zetten.
De diagnostiek nu
Op dit moment verloopt de diagnostiek naar erfelijke stof-
wisselingsziekten in het kort als volgt: de dokter stuurt
materiaal (bloed, urine, soms hersenvocht) naar het meta-
bole laboratorium met vermelding van de symptomen van
de patiënt. Op basis van deze informatie bepaalt de klinisch
chemicus/klinisch biochemisch geneticus welke bepalingen
gedaan moeten worden. Afwijkingen in het metabolieten-
profiel (gemeten stoffen) die een bepaald defect suggereren,
worden opgevolgd door het betrokken enzym te meten (b.v.
in bloedcellen) en/of het betrokken gen (DNA) te sequencen
(de DNA volgorde bepalen). Er wordt dan gezocht naar een
afwijking in een gen, die de ziekte verklaart. Dit hele proces
kan enkele maanden duren.
Ontwikkelingen in “Genomics”
Een techniek die steeds meer in opkomst is, is het zoge-
naamde Next Generation Sequencing. Deze techniek maakt
het mogelijk om in één keer een groot deel van het genoom
(alle genen) op een rij te zetten. Steeds vaker wordt
deze “reverse diagnostics” aanpak gebruikt waarbij, in
tegenstelling tot de huidige praktijk, eerst naar het DNA
wordt gekeken en ter bevestiging enzym- en/of metaboliet-
metingen worden gedaan. Voordeel van deze aanpak is,
dat ook voor aandoeningen waar de metaboliet/enzym-
afwijkingen nog niet bekend zijn, gescreend kan worden.
Verder kunnen door deze “whole genome” aanpak patiënten
gediagnosticeerd worden, die een afwijkende of on-
verwachte klinische presentatie hebben van een bekend
defect. Next Generation Sequencing is de laatste jaren
steeds goedkoper en sneller geworden en het is te ver-
wachten dat het in de toekomst steeds vaker gebruikt gaat
worden als eerstelijns diagnostiek voor metabole ziekten.
Natuurlijk heeft deze nieuwe aanpak ook nadelen. Het is
zeker niet zo dat Genomics alleen voldoende zal zijn. Vaak
worden veranderingen (mutaties) in het DNA aangetroffen
waarvan niet duidelijk is of deze daadwerkelijk de ziekte
veroorzaken. Metaboliet/enzymmetingen blijven dan nodig
om aan te tonen of de mutatie leidt tot biochemische
afwijkingen om zo de diagnose te bevestigen/uit te
sluiten. De techniek is nu van dien aard dat niet het
gehele genoom gesequenced wordt, maar alleen de delen
die voor eiwitten coderen, worden bekeken. Het komt
echter ook geregeld voor dat mutaties buiten deze gebie-
den liggen en dus een diagnose gemist wordt, en erger: als
uitgesloten wordt beschouwd als er niet ook goed naar de
biochemie wordt gekeken. Verder worden door “alles” te
sequencen mogelijk mutaties in genen gevonden die niet
gerelateerd zijn aan de ziekte, maar wel voorspellen dat later
andere klinische problemen ontstaan (b.v. dementie, borst-
kanker). Deze aspecten zijn dan ook voer voor ethische
discussies met betrekking tot het recht van de patiënt om
dit wel of niet te weten en de consequenties voor de ver-
zekerbaarheid. Gezien de ethische bezwaren die kleven aan
“alles” sequencen verwacht ik dat op basis van klinische
symptomen bepaalde sets van genen gesequenced zullen
worden. Dit is prima voor bekende aandoeningen, maar om
nieuwe defecten te vinden, is deze aanpak te gericht en
bestaat een reëel risico een diagnose te missen.
Diagnostiek van erfelijke stofwisselingsziekten nu en in de toekomst
