Mei 2016
12
in totaal voor 37 genen: 13 hiervan coderen voor subeenheden die zich in de mitochondriële
ademhalingsketen bevinden en de overige 24 (22 tRNA en 2 rRNA) zijn betrokken bij de translatie
van mtDNA. Een mutatie in een tRNA geeft dus geen specifiek verlies van een bepaald gen product,
maar een algemene reductie in mitochondriële eiwit productie. Complex 2 wordt in zijn geheel
gecodeerd door nDNA, terwijl de eiwitten van de andere complexen zowel door mtDNA als nDNA
gecodeerd worden. Naast de 13 genen die door het mtDNA worden gecodeerd, zijn er circa 70
nDNA gecodeerde genen die coderen voor onderdelen van het OXPHOS systeem. Daarnaast zijn er
nDNA gecodeerde genen die betrokken zijn bij de replicatie van het mtDNA (zoals POLG en
TWINKLE). In totaal schat men dat er 1500 genen nodig zijn (dus grotendeels nucleair gecodeerd)
voor een juiste functie van een mitochondrion.
Het merendeel van de mitochondriële aandoeningen wordt veroorzaakt door een mutatie in het
nDNA, maar met de leeftijd nemen de mtDNA mutaties toe. Daarnaast ontstaan er gedurende het
leven in lage percentages nieuwe mtDNA mutaties. Behalve kwalitatieve veranderingen in het
mtDNA (deleties of puntmutaties), kan bij een mitochondriële aandoening ook de hoeveelheid
mtDNA verminderd zijn (=depletie). De oorzaak hierin is vaak gelegen in een nucleair coderend gen
wat betrokken is bij de replicatie van mtDNA (zoals POLG). De aandoeningen hierbij treden vaak op
de kinderleeftijd op met een ernstige/lethaal fenotype.
Heteroplasmie
Een cel met 100% dezelfde mitochondria (allen normaal of allen afwijkend/ gemuteerd) wordt
homoplasmie genoemd. Vaker zijn de percentages echter verschillend per cel (en weefsel). Dit
komt omdat na celdeling de mitochondria zich willekeurige verdelen over de dochtercellen
waardoor percentages van normale en abnormale mitochondria kunnen wisselen. Ook kunnen
mitochondria op elk moment gedurende de cel cyclus repliceren en delen (mitotische segregatie)
waardoor het percentage mutant mtDNA in dochtercellen sterk kan verschillen ten opzichte van de
oorspronkelijke cel.
Indien een bepaalde threshold van afwijkende mitochondria wordt overschreden kan dit klinische
symptomen geven. Het fenomeen van heteroplasmie is belangrijk, omdat een mtDNA mutatie in
bloed afwezig kan zijn maar wel in spierweefsel gevonden kan worden. Alternatieven zijn verder:
urine, wangslijmvlies en fibroblasten (huidbiopt). Bij fibroblasten moet men ook bedacht zij dat bij
het opkweken er selectie kan plaatsvinden van mitochondriën waardoor de mutatie kan worden
“weggekweekt”.
Indien diagnose uitblijft
Herhalen spierbiopt of opnieuw inzetten van mutatieanalyse op ander weefsel (urine,
wangslijmvlies, fibroblasten) kan overwogen worden.
Bij twijfel kan de MDC (mitochondrial disease criteria, zie bijlage 1) gebruikt worden waarbij zowel
klinische kenmerken als aanvullende diagnostiek wordt meegenomen in een scoringssysteem. Hoe
hoger de score, hoe hoger de kans op een mitochondriële aandoening. Het kan mogelijk zijn dat er
uiteindelijk geen pathogene mutatie wordt gevonden, maar er wel een sterke verdenking op een
mitochondriële aandoening blijft bestaan.
Overerving/familie
Mutaties in het mtDNA erven maternaal over. Een pathogene mutatie wordt doorgegeven aan alle
nakomelingen, maar alleen de dochters zullen de mutatie verder doorgeven aan hun kinderen.
Dus, een ziekte die bij beide geslachten tot expressie komt, maar niet wordt doorgegeven via de
mannelijke lijn, is sterk verdacht voor een mtDNA defect. Een uitzondering zijn de grote enkele
deleties in het mtDNA. Deze treden vaak als single cases binnen een familie op. Het idee is dat
deze deleties in een vroeg embryonaal stadium zijn opgetreden, maar niet in de geslachtscellen
aanwezig zijn en dus meestal niet overerfbaar zijn (herhalingskans circa 1 op 24).
Behalve punt mutaties en deletie in het mtDNA kan ook onderzocht worden of de hoeveelheid
